Jennifer Doudna, la premio Nobel que ha revolucionado la medicina: «Estamos en el umbral de una nueva era»
El éxito de la primera terapia de edición genética
Todo empezó con una bacteria. Jennifer Doudna, de 59 años, estaba interesada en el sistema inmunológico que tienen ciertos microorganismos. Le intrigaban sus tijeras genéticas, las herramientas con las que cortan a los virus invasores y los destruyen. Estas bacterias detectan al enemigo porque cuentan con una particularidad sorprendente: tienen fragmentos de su ADN repetidos, los CRISPR. En estas repeticiones, las bacterias incorporan el ADN de los virus que las han atacado anteriormente, así que cuando los enemigos regresan son capaces de reconocerlos y de introducirse en su genoma para cambiarlo. Esta científica y su colega Emmanuelle Charpentier tuvieron la visión de que con este sistema se podrían curar innumerables enfermedades, entre otras cosas, y por ello recibieron el Premio Nobel de Química en 2020.
«Manipulamos el microbioma de las vacas para que emitan menos metano. Eso tendría un efecto determinante en el clima. Reduciríamos el efecto invernadero»
Hablamos con Doudna poco después de que Gran Bretaña y Estados Unidos hayan aprobado la primera terapia que usa las tijeras CRISPR/Cas9. Un tratamiento al que la Agencia Europea del Medicamento también ha dado el visto bueno, aunque habrá que esperar a la autorización de la Comisión Europea y de las agencias nacionales. Se trata de una terapia contra ciertos trastornos sanguíneos, como la anemia falciforme y la beta talasemia. Por un gen defectuoso, el paciente no produce hemoglobina, pero con CRISPR esto se puede corregir…
XLSemanal. Después de la terapia con CRISPR, los pacientes con anemia falciforme llevan, por fin, una vida sin dolores y sin constantes transfusiones de sangre…
Jennifer Doudna. Me emociona. Todos los científicos queremos que nuestro trabajo marque una diferencia en el mundo, que lo convierta en un lugar mejor. Por eso para mí fue tan especial hablar con Victoria Gray, la primera estadounidense tratada con CRISPR. Conocerla, escuchar su historia y descubrir que está mejor fue increíble.
XL. ¿Por qué la primera aplicación CRISPR se ha centrado en estas enfermedades?
J.D. La anemia de células falciformes es un caso paradigmático: sabemos mucho de esa enfermedad, es una única mutación en un solo gen. Además, había muchos pacientes dispuestos a probar este nuevo tratamiento.
XL. Si usted estuviera enferma, ¿se trataría con terapia génica?
J.D. ¡Lo haría! Pero tengo un enorme respeto por los pacientes que se ofrecieron como voluntarios para los estudios iniciales. Requiere coraje. Gracias a ellos las cosas siguieron adelante.
XL. Hoy hay más de 80 estudios en marcha. Sida, cáncer, enfermedades cardiacas… en principio todas las dolencias pueden tratarse con CRISPR, pero no todos los estudios tienen las mismas posibilidades de éxito. ¿Cuáles son los más prometedores?
J.D. Hay uno muy avanzado sobre la enfermedad hepática. Su enfoque es extraordinario porque se hace in vivo.
XL. Quiere decir que se aplica directamente en las personas…
J.D. Exactamente, las moléculas CRISPR se inyectan en los pacientes, llegan a las células hepáticas enfermas y reparan los errores genéticos.
XL. En la terapia CRISPR para la anemia falciforme se extraen células madre de los pacientes, se modifican en el laboratorio y luego se vuelven a inyectar en los enfermos. Ese parece un buen camino: funciona bien. ¿Por qué cambiarlo?
J.D. Pero requiere mucho tiempo, es costoso y es más estresante para los pacientes. Administrar el medicamento CRISPR directamente en el cuerpo humano es el futuro.
XL. Los costes del tratamiento son inmensos: en la anemia falciforme, más de dos millones de dólares por paciente.
J.D. Es un gran desafío. Necesitamos reducir el coste, trabajar con reguladores, con organizaciones sin ánimo de lucro… Pero pasará tiempo antes de que esté disponible masivamente. Incluso décadas.
NGT, UNA ABREVIATURA QUE DEBES RECORDAR
Estamos hablando de un negocio de miles de millones. Con ayuda de estas técnicas, los biólogos podrían, por ejemplo, crear cereales resistentes al clima sin que se los considerara organismos alterados genéticamente. Porque lo que hace el CRISPR/Cas es solo reorganizar la estructura ya existente; no añade ningún gen ajeno. Si la presidenta de la Comisión, Ursula von der Leyen, se sale con… Leer más
XL. La mayoría apunta a utilizar CRISPR para reparar genes dañados. Pero algunos investigadores lo ven como una vía para intervenir preventivamente en el material genético y evitar el desarrollo de enfermedades. ¿Qué le parece?
J.D. Es una idea muy prometedora. Por ejemplo, existe un gen que predispone a tener el colesterol alto, lo que a su vez desencadena enfermedades cardiovasculares. Una empresa de Boston está trabajando para desactivar ese gen y, por tanto, prevenir estas enfermedades.
XL. ¿Estamos en el umbral de una nueva era? ¿En la antesala de que las intervenciones en el genoma sean rutinarias?
J.D. Esa era ya ha comenzado. Pero estamos en el principio. Solo hemos vislumbrado lo que será posible hacer con esta tecnología.
XL. ¿Y la sociedad está preparada para eso?
J.D. Cada vez más. Si seguimos demostrando que es segura y eficaz, cada vez más personas la usarán. Sin embargo, para su uso preventivo, el listón debe situarse más alto: debe quedar claro que el beneficio supera el riesgo.
XL. De hecho, para el colesterol alto, por ejemplo, ya hay fármacos eficaces. Solo que debes tomarlos de por vida.
J.D. Esto es exactamente lo que caracteriza esta nueva era: en lugar de tomar constantemente medicamentos para combatir las enfermedades, habrá cada vez más terapias de un solo uso. Esto cambia totalmente nuestra forma de ver la medicina.
«El código genético determina quiénes somos y qué somos. Por eso debemos manejar con cuidado una tecnología tan poderosa»
XL. Pero, si cambiamos nuestra biología, ¿no tocamos el núcleo de lo que nos define como humanidad?
J.D. Tienes toda la razón. Y pienso mucho en ello. Esta tecnología nos permite manipular el código que determina quiénes somos y qué somos. Eso significa que tenemos la extraordinaria responsabilidad de manejar con cuidado una tecnología tan poderosa.
XL. ¿Hay alguna posible aplicación que la ponga nerviosa?
J.D. Debemos ser extremadamente cuidadosos cuando se trata de los llamados bebés CRISPR: niños a los que se les modifica su material genético en la etapa embrionaria. Esto tiene profundos efectos en la vida porque los cambios genéticos son hereditarios y se transmiten a las generaciones futuras, es decir, están anclados en la biología humana.
XL. Los cambios embrionarios son tabú. De hecho, en 2018, unas gemelas nacieron en China de embriones editados genéticamente para no desarrollar el sida y el científico que lo hizo fue a prisión.
J.D. Había modificado en secreto los embriones con CRISPR. Entonces, eso me pareció profundamente poco ético. Esta tecnología debe usarse de forma transparente y con mucho cuidado. Pero puede que llegue el día en el que sea oportuno hacer este tipo de modificaciones en el genoma.
XL. ¿Quiere decir que las normas éticas deben adaptarse a los avances de la tecnología?
J.D. Sí. Si el método es completamente seguro, puedo imaginar que en el futuro habrá casos en los que usar CRISPR en embriones humanos podría ser apropiado. Pero no hemos llegado a ese punto. Tenemos que mirar continuamente dónde estamos: si podemos hacerlo, ¿deberíamos hacerlo? ¿Cuáles son las oportunidades? ¿Y los riesgos?
Además del Nobel y otros galardones, Jennifer Doudna cuenta también con el premio L’Oréal-UNESCO For Women in Science
XL. ¿Deben eliminarse del genoma ciertas enfermedades? Los posibles efectos indeseados de esa decisión se verían mucho más tarde…
J.D. Al menos vale la pena pensar en ello. Muchas familias viven con un riesgo alto de padecer alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas para las que ni siquiera estamos cerca de tener una cura. Si pudiéramos evitar que una enfermedad así se desarrollara a nivel genético, deberíamos considerarlo.
XL. Los avances parecen acelerarse no solo en la ingeniería genética, también en campos como la inteligencia artificial. ¿El mundo se mueve cada vez más rápido solo para nosotros, los ciudadanos de a pie, o también para un investigador de primer nivel?
J.D. He sido científica durante décadas y también siento que estamos viviendo un momento muy especial: esta extraordinaria intersección de descubrimientos y tecnología está haciendo que el ritmo de la ciencia sea mucho mucho más rápido de lo que jamás había sido antes.
XL. Para muchas personas, modificar el material genético es peligroso. ¿Qué les diría?
J.D. No tengo una receta para eso, aparte de debatirlo tanto como sea posible. En general, trato de no dar sermones, sino de entablar un diálogo.
XL. CRISPR es una herramienta tan poderosa porque puede usarse en cualquier genoma, incluidos los de animales y plantas. Los investigadores ya han desarrollado coles menos amargas. ¿CRISPR cambiará la agricultura más que la medicina?
J.D. En un futuro próximo, su uso en agricultura probablemente será aún más impactante que en medicina. Puede ayudar a producir alimentos más ricos en nutrientes en condiciones ambientales cambiantes. Por ejemplo, hay un proyecto de hacer un arroz resistente a la sequía. La ingeniería genética tiene el potencial de ayudar a resolver algunos de los mayores problemas de la humanidad. En mi instituto investigamos cómo CRISPR puede detener el cambio climático.
XL. ¿Y cómo puede hacerlo?
J.D. El cambio climático, las enfermedades de las plantas y el hambre son problemas estrechamente interrelacionados. Por ejemplo, la edición del genoma de animales de granja podría reducir los gases de efecto invernadero.
XL. El ganado produce gran cantidad de metano, uno de los principales responsables del cambio climático. ¿Pero qué tiene esto que ver con CRISPR?
J.D. Investigamos las asociaciones microbianas, los llamados ‘microbiomas’, que se producen en el intestino humano o en el rumen de las vacas, y que son responsables de la producción de metano. Si se manipulara su microbioma para que emitan menos metano, eso tendría un efecto dramático en el clima.
CLAVES DE UNA REVOLUCIÓN EN MARCHA
La primera generación
«Lo mejor está por llegar», afirma el biólogo Lluís Montoliu, vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología y autor de ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? Montoliu nos da las claves de esta revolución.
«Casgevy, una terapia basada en las famosas tijeras moleculares CRISPR/Cas9 que cortan el ADN, ha sido aprobada para el tratamiento de dos enfermedades raras, pero hay casi 90 ensayos clínicos en todo el mundo en los que participan unos 300 pacientes de distintas enfermedades, algunas raras y otras más comunes: tuberculosis, resistencia a las bacterias, tumores, neumonía, infecciones…».
La segunda ola
«El químico y biólogo David Liu (Harvard e Instituto Broad) es el responsable de dos grandes evoluciones. En 2016 inventó los editores de bases, que ya están en ensayos clínicos. El llamado ‘lápiz genético’ permite borrar una sola letra en un gen y escribir sobre ella. Ya ha logrado la remisión de la leucemia en algunos pacientes».
Y el tsunami que viene…
«En 2019, el mismo Liu inventó la edición de calidad (prime editing), que todavía no ha llegado a los ensayos clínicos, pero que muy pronto lo hará. Lo comparan con un pro-cesador de textos porque permite hacer búsquedas en el genoma, seleccionar un lugar concreto y reemplazar una secuencia completa. Tiene potencial para corregir el
89 por ciento de los más de 75.000… Leer más
Bajar el precio, un imperativo ético
«Estas nuevas terapias tardarán unos años en generalizarse. En Estados Unidos se ha fijado el precio en 2,2 millones de dólares por paciente, pero debería haber margen para que se abaraten porque CRISPR permite a investigadores de todo el mundo usar la tecnología más avanzada de la biología molecular a un coste asequible. Además, es éticamente indefendible pensar que solo van a estar… Leer más
XL. ¿Y ese cambio genético no tendría también otros efectos en las vacas?
J.D. No lo parece. Algunos estudios incluso proporcionan evidencias de que convertir los alimentos en masa muscular es más efectivo para los animales.
XL. Sin embargo, el microbioma es un sistema muy complejo. ¿Podemos siquiera estimar qué impacto tendría esa manipulación genética en el mundo?
J.D. Uno de los puntos fuertes de la tecnología CRISPR es su gran precisión. Podemos cambiar un gen en un organismo sin afectar a los demás. La dieta o los antibióticos también modifican el microbioma, pero de forma muy inespecífica. Con CRISPR podemos ver con precisión los resultados.
XL. ¿Ha cambiado mucho su vida desde que ganó el Premio Nobel en 2020?
J.D. En realidad, no. Mi vida ya había cambiado mucho antes, en los últimos diez años. El interés por CRISPR ha crecido enormemente, pero no solo por el premio Nobel. De hecho, hay muchísimos experimentos en marcha y muchas empresas están invirtiendo en esta área.
XL. Usted es una de las pocas mujeres que ha recibido el premio Nobel de Química. ¿Es importante para usted ser todo un modelo, especialmente para las jóvenes científicas?
J.D. En mi carrera, siempre me he guiado por la curiosidad y es emocionante ver dónde me ha llevado ese empeño. Pero todo eso tiene poco que ver con que sea mujer. Ahora, por supuesto, también es un mensaje importante para las jóvenes y las niñas: es posible tener mucho éxito en la ciencia. Por cierto, en los últimos años, otras dos investigadoras han recibido el Nobel de Química: Frances Arnold en 2018 y Carolyn Bertozzi en 2022. Y eso es genial.
